Era l’inizio di novembre 1854 quando Luigi Guanella, dopo le scuole elementari, entrò nel Collegio Gallio di Como, grazie ad una borsa di studio ottenutagli dal cugino don Gaudenzio Bianchi.
Qui infatti Luigi Guanella frequentò, negli anni scolastici 1854-1860, cinque anni di ginnasio e uno di liceo; nei suoi studi ebbe come prefetto Giovanni Battista Scalabrini, futuro vescovo di Piacenza e apostolo dei migranti: ne nacque una profonda amicizia che durò tutta la vita.
Nel novembre 1860 Luigi Guanella entrava nel Seminario minore di Sant’Abbondio di Como per frequentarvi un biennio di studi filosofici, seguiti dal triennio di studi teologici presso il Seminario Maggiore; il 26 maggio 1866, nella Cappella dell’Episcopio, fu ordinato presbitero dal vescovo Bernardino Frascolla, vescovo di Foggia, relegato a Como dalle autorità politiche. Il 31 maggio 1866, solennità del Corpus Domini, a ventiquattro anni, celebrò la prima Messa nella Collegiata della Beata Vergine Assunta a Prosto in Val Bregaglia, dove rimase per un anno come coadiutore. L’anno successivo venne nominato economo spirituale a Savogno, piccolo paese della val Bregaglia raggiungibile da una mulattiera di quasi tremila gradini. Qui rimase otto anni, impegnandosi senza sosta in un’attività pastorale molto intensa, che andava dall’istruzione dei bambini e degli adulti, dall’accompagnamento dei disabili bisognosi di cure al Cottolengo di Torino, dalla promozione delle vocazioni sacerdotali e religiose, ai lavori manuali di ampliamento della chiesa e di costruzione della tettoia del lavatoio e del cimitero.
Ma il suo entusiasmo lo portava verso cose nuove e più grandi dei confini del piccolo paese. Nel 1875 raggiunse don Bosco a Torino, tra i Salesiani, dove rimarrà tre anni. Ma la sua strada era un’altra: richiamato dal vescovo, nel 1878 tornò in Diocesi e venne inviato a Traona, nella bassa Valtellina, come aiuto dell’arciprete della chiesa di S. Alessandro. Qui rimase tre anni e aprì nel vicino ex convento di S. Francesco una scuola per ragazzi poveri, che nei suoi sogni doveva essere la Casa Madre delle sue istituzioni di carità. A causa della dura opposizione della Prefettura di Sondrio, nel luglio del 1881 dovette lasciare Traona: diretto a Olmo, un piccolo nucleo della Val San Giacomo, dove venne praticamente mandato in “esilio” per poco più di due mesi perché non potesse esercitare “pericolose influenze”.